第六節 篩查項目的循證綜合評價
本章第二～五節，分別對篩查方法準確性、生物學效果評價和衛生經濟學評價三個方面的研究內容、設計方案、影響因素進行了闡述。但是在收集了大量的研究證據后，如何將研究證據連接起來，形成對篩查項目的綜合評價，這是研究者面臨的新的挑戰。隨著20世紀90年代循證醫學革命的興起，公共衛生服務項目（包括病因預防和疾病篩查）的決策也進入了新的發展階段，研究者應用循證的方法（evidence-based approach）對大量的預防效果研究證據進行收集、匯總及定量評價，最終為制定或修訂公共衛生服務項目的指南提供決策依據。2001年，美國預防醫學服務工作組（The U. S. Preventive Services Task Force，USPSTF）針對篩查項目制定了具有操作性的評估框架和評價層次，本節該框架為例，介紹篩查項目評價的循證醫學思路和原則。
一、USPSTF篩查項目評估框架介紹
（一）評價框架（圖14-7）
圖14-7 篩查項目評估框架（USPSTF）
USPSTF制定的篩查分析框架明確給出篩查項目評價應收集8方面的研究證據，并且強調，在所有研究證據應該串接起來形成證據鏈，證明篩查項目能改善疾病的結局。在分析框架中，證據鏈分為核心證據鏈和間接證據鏈。兩種證據鏈的起始端均需要先確定篩查的目標人群，即發病風險高的人群（問題②），其次，應有研究證據表明所采用的篩查方法具合理的準確性（問題③：靈敏度、特異度；穩定性；人群早診率、早治率等）；如果設計嚴格、研究質量高的RCT研究結果（問題①，直接因果證據）證明篩查能降低腫瘤的歸因死亡風險，即形成了該篩查項目的直接證據鏈②→③→①，；如果缺乏直接證據，則篩查效果的評價需要搜集次要證據鏈②→③→④→⑤或⑥各環節的證據，包括篩查是否能降低疾病中間結局的發生率（問題④）；早期治療是否有助于降低疾病的死亡風險（問題⑤）；中間結局與死亡結局之間是否相關（問題⑥）。此外，評價框架還包含搜尋篩查和早期治療不良效應的證據（問題⑦，⑧）。
（二）評價步驟
篩查效果的系統評價遵循循證醫學研究的基本思路步驟。第一步是研究質量評價，第二步是效應定量綜合。
1.質量評價
在分析框架的指導下，篩選和評價合格的研究證據是首要環節。USPSTF制定的證據質量評價方案包括三個層次，一是對單個研究的評價；二是對證據鏈的評價；三是在前二者的基礎上對整個篩查項目進行綜合質量評價。
對單個研究的質量評價根據研究設計類型確定了三級證據標準，其中Ⅱ級包括三個亞級，共5個等級（表14-3）；并對每個研究的內部真實性確定了“好，尚可，差”3個評價等級。單個研究的質量評價包括研究設計和內部真實性兩類信息，共有15種評價級別，如一項設計完好，實施過程控制了各類偏倚的病例對照研究，質量評價級別為Ⅱ-2-良好。
對證據鏈的評價是在對單個研究質量評價基礎上進行的，針對每條證據鏈的完整性和證據質量的評價。評價內容包括直接或間接證據鏈上各研究的總體內部真實性、外部真實性和研究結果一致程度三方面，分為“好，尚可，差”3個評價等級。這部分的評價沒有簡單量化的標準，只能通過評價者專題討論來確定。
表14-3 單個研究的質量分級
對篩查項目研究證據的總體質量評價是對分析框架中所有證據鏈的綜合評價，即評價根據現有證據和證據鏈，是否能建立起實施篩查與最終結果（如降低死亡率）之間的因果聯系。評價的內容包括：每條證據鏈的質量評價結果；證據鏈的完整程度；證據鏈中各環節的“吻合”程度，即研究人群一致；以及是否有“直接”的證據鏈。簡單說來，總體評價質量為“好”的證據群是有大人群高質量的直接證據鏈的證據（RCT試驗）；如果缺乏直接證據，則需要搜集更多的證據來完善證據鏈。總體評價質量為“尚可”的證據群是間接證據鏈完整有效，但缺乏直接證據鏈。總體評價質量為“差”的證據群是，既沒有直接證據鏈，間接證據也不充分。
2.效果綜合
總的說來，以上三個層次的研究質量評價只是對研究設計及研究結果真實性的評價。在篩查項目研究的研究證據群質量“好”和“尚可”的基礎上，還需要對篩查的效果進行定量綜合，綜合的指標如前所述，包括歸因死亡率、生存率、生存年等，綜合方法一般采用meta分析或采用大人群RCT隨訪研究的結果。同時，篩查項目的衛生經濟學評價也至關重要。此外，還需要對篩查方法及早期處理方法所造成的負面影響進行評價，并權衡有利和不利的方面，最終評價篩查項目的凈效益。科學家團隊通過參考循證評價的證據，集體討論后才能對一項篩查項目的凈獲益進行綜合評價，評價的尺度一般分為：明顯有效；中等有效；效果較弱和幾乎無效四個等級，再在此基礎上制定或調整篩查項目指南。
二、宮頸癌篩查項目研究實例
宮頸癌在大多數國家不是主要的癌種，但宮頸病因和自然史明確（圖14-1），檢查技術簡便成熟，如果在CIN3期以前發現早期病變，可采用局部治療的方案阻止癌變發生，且有符合低成本高效益的各級篩查方案供不同資源水平國家選擇。自1998年起，以中國醫學科學院腫瘤研究所為首，全國十多家醫院參與的研究團隊開展了多項大樣本多中心的人群宮頸癌篩查試驗研究，評價了多種宮頸癌篩查技術在我國人群匯總應用的準確性和衛生經濟學效果。本節以其中兩個研究為例，來說明大人群篩查方法準確性研究和多方案比較的衛生經濟學研究的設計原則和研究特點。
（一）自我采樣HPV DNA法篩查宮頸癌的準確性研究 1.研究目的
為評價簡便易行、受檢者依從性較高的自我取樣HPV DNA檢測是否能在醫療資源不發達地區作為宮頸癌篩查方法推廣。
2.對象與方法
1999—2007年，中國醫學科學院腫瘤醫院和克利夫蘭醫學中心在中國開展了農村地區宮頸癌篩查多中心（山西襄垣縣、陽城縣，河南新密縣，新疆玉田縣）的橫斷面篩查研究，共篩查13 140名17～56歲女性（表14-4）。
3.待評價的方案
①自我取樣HPV DNA檢測（self-HPV testing）；②醫生取樣HPV DNA檢測（physician-HPV testing）；③宮頸液基細胞學檢測（liquid-based cytology，LBC）；④宮頸醋酸點染法檢測（visual inspection with acetic acid，VIA）。
4.觀察結局
上述四種方法宮頸細胞不典型增生CIN2/3及以上病變的檢出率，重點比較自我取樣-HPV檢測與其他三種常用方法評價結果的差異。
5.評價指標
各方法真實性指標，單個或聯合試驗方法的靈敏度、特異度；自我取樣與醫生取樣結果一致程度（kappa值）；利用ROC曲線觀察自我取樣-HPV檢測截斷值變化對靈敏度和特異度的影響。各組間靈敏度、特異度的比較采用配對卡方檢驗。采用meta分析的方法，將各項目點的研究結果進行合并。
表14-4 各階段研究基本情況匯總
6.結果
經過資料前期整理，共13 004例研究對象納入本次分析。其中507例（3.9%）被確診為CIN2 +，273例（2.1%）確診為CIN3 +，37例（0.3%）確診為宮頸癌。
（1）自我取樣-HPV檢測的陽性檢出率最高（15.6%），LBC陽性檢出率最低（6.0%）。自我取樣-HPV和醫生取樣-HPV診斷結果一致性較高（kappa =0.67）。
（2）相對于VIA，自我取樣-HPV檢測靈敏度較高，特異度較低（ P＜0.001）。自我取樣-HPV檢測診斷CIN2 +的靈敏度高于LBC，但診斷CIN2/3的特異度均明顯低于LBC （P＜0.05）。醫生取樣-HPV檢測診斷CIN2/3的靈敏度均高于自我取樣-HPV檢測（P＜0.001），兩種方法特異度間無統計學差異。（表14-5）
（3）自我取樣-HPV檢測串聯細胞學檢測、自我取樣-HPV檢測串聯VIA的靈敏度均降低，特異度均升高（ P＜0.001），陰道鏡檢轉診率分別為4.8%和4.5%。
（4）自我取樣-HPV檢測截斷值從1.0pg/ml上升至2.0pg/ml時，診斷CIN2 +和CIN3 +的靈敏度分別降低3%和1.9%，特異度均升高3.3%。
表14-5 單個或聯合試驗靈敏度、特異度
7.結論
相對于LBC和VIA，自我取樣-HPV檢測具有較好的靈敏度。在醫療衛生資源缺乏不便于全面開展細胞學篩查的地區，自我取樣-HPV檢測可以考慮作為其宮頸癌篩查方法之一，以提高宮頸癌篩查人群覆蓋率。
8.本研究特點
該研究是橫斷面篩查的多中心研究。優點是病例和非病例均來源于自然人群，對目標人群具有較好的代表性；且多中心的研究證據使結果更可信，外推性準確性也大大增加。但值得注意的是，在三個時間段的篩查工作中，采用的“金標準”不同。第一階段的所有研究對象均進行了組織病理學檢查。第二、三階段研究對象只有篩查陽性者進行組織病理學檢查，篩查陰性者劃入對照組。因此，該研究的對照組中可能存在假陰性的情況。鑒于此，研究者用第一階段的CIN2 +、CIN3 +構成比推算了第二、三階段可能的CIN2 +和CIN3 +病例數，并重新計算了各篩查方法調整的靈敏度和特異度。
（二）我國農村地區采用careHPV篩查宮頸癌的衛生經濟學評價 1.研究背景和目的
人類乳頭瘤病毒篩查技術（careHPV）與傳統的醋酸/碘染色后肉眼觀察（VIA/VILI）相比，能更快速地對篩查宮頸上皮內癌樣病變進行篩查，具有較高的靈敏度和價格低廉的優勢。為評價careHPV能否在醫療資源不發達地區作為宮頸癌篩查方法推廣，本研究通過構建子宮頸癌Markov模型，對我國山西省農村地區開展的20種子宮頸癌篩查方案的效果進行衛生經濟學評價。
2.研究設計
所構建的子宮頸癌Markov模型包括兩部分：①HPV傳播、子宮頸癌子宮頸癌自然史模型；②子宮頸癌篩查、診斷、治療的干預模型。其中，HPV傳播和子宮頸癌的篩查、診斷、治療與評價人群的經濟、衛生水平以及行為因素密切相關，因此該部分模型參數來源于山西陽城（子宮頸癌高發區）的現場數據，包括人群特異性參數，子宮頸癌及其癌前病變的篩查、診斷、治療成本參數，和篩查和診斷技術的準確性參數。模型內疾病狀態間轉歸概率及效用參數，由于國內發表的前瞻性研究數據極其有限，因此通過查閱大量文獻確定上述參數。
3.比較方案
在農村地區開展的20種子宮頸癌篩查方案為4種篩查技術：VIA、VIA/VILI、[email protected]/ml、[email protected]/ml，和5種篩查頻率：終生一次（35或45歲）、終生兩次（35和45歲）、每10年一次（30～59歲）、每5年1次（30～59歲）、25～49歲每三年和50～64歲每5年一次（國際癌癥研究機構IARC推薦）的兩兩組合。對照方案：未開展子宮頸癌篩查。
4.資料分析方法
Markov模型能預測出20種篩查方案對子宮頸癌發病率、死亡率和終生發病風險的流行病學影響；與未篩查組相對應的成本效果和不同方案之間的增量成本效果，包括每挽救一個生命年（ LYS）和每增加一個質量調整生命年（ QALY）的成本，據此來比較各篩查方案在流行病學和衛生經濟學層面的優劣。
5.結果
Markov模型的主要運行結果包括：①篩查技術對子宮頸癌發病、死亡和終生發病風險的下降幅度由大到小為careHPV@ 0.5pg/ml、careHPV@ 1.0pg/ml、VIA/VILI 及VIA；②子宮頸癌死亡率下降幅度隨篩查頻率的增高而減小；③和未篩查組相比，20種篩查方案每挽救一個 LYS和每增加一個 QALY的成本均低于當地人均國內生產總值（2008年山西省人均GDP為2975美元）；④篩查方案間比較，肉眼觀察的增量成本效果比值最低；⑤35～50歲是實施終生一次篩查的最佳年齡（表14-6）。
表14-6 篩查方案成本效果的模型預測值*
*刪減了部分結果
6.結論
肉眼觀察技術在農村地區篩查子宮頸癌可行且經濟有效； careHPV因能更大幅度地降低疾病負擔且成本效果顯著，待將來上市后會是更理想的選擇。建議婦女在35～50歲年齡段進行終生至少兩次以上的篩查。
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本研究充分體現了Markov模型在選擇篩查方案上的優勢。目前在我國開展篩查實際效果的評價條件不足，一是我國沒有開展大人群的宮頸癌篩查研究，不能根據實際隨訪結果進行評價；二是，需評價的方法較多，難以實現多組篩查隊列的隨訪研究。Markov模型能夠利用有限數據和模擬惡性腫瘤在人群中的發生、發展的過程，評價了在我國農村地區開展的多種子宮頸癌篩查方案的成本效果。值得提出的是，Markov模型評估的效果并不等同于篩查的實際效果，建模的作用是為初步選擇適宜我國農村地區子宮頸癌篩查方案提供依據，后續還需要在篩查實施后開展大人群的隨訪研究來驗證效果，調整篩查方案，最終為制定中國宮頸癌篩查指南提供依據。
（李佳圓 趙方輝）