第五節(jié) 生存分析
生存的直接含意是與死亡結(jié)局相對(duì)立的結(jié)局。但這里“生存”是一個(gè)廣義的概念，泛指二分類結(jié)局中的一種。如可以把發(fā)病/不發(fā)病這一二分類結(jié)局中的不發(fā)病看成為“生存”，發(fā)病看成為“死亡”。把疾病復(fù)發(fā)/緩解這一二分類結(jié)局中的緩解看成為“生存”，復(fù)發(fā)看成為“死亡”等。在生存分析中同時(shí)考慮兩個(gè)反應(yīng)變量：即生存時(shí)間的長(zhǎng)短和生存狀態(tài)。以臨床治療效果來(lái)說(shuō)，在同一時(shí)間長(zhǎng)度情況下，生存概率大者治療效果為優(yōu)。
率這個(gè)詞的中文含義既包含概率的意思，也包含速率的意思。但在概率論中，概率、速率是相關(guān)而不相同的兩個(gè)概念。習(xí)慣上人們所稱謂的生存率，實(shí)際上是生存概率，它與前面介紹的以人年為分母的發(fā)病率在數(shù)學(xué)性質(zhì)上是不相同的。為避免混淆，在本文中一律用生存概率這一名詞，而不用通俗的生存率。
在生存研究中經(jīng)常有觀察對(duì)象中途退出研究的現(xiàn)象，即該觀察對(duì)象在尚未到達(dá)觀察終點(diǎn)即“死亡”前就終止了觀察。對(duì)于這類失訪的觀察對(duì)象所提供的時(shí)間信息是不完全的信息，因?yàn)槠湮吹竭_(dá)研究終點(diǎn)。在統(tǒng)計(jì)學(xué)上稱這類信息為“截尾”數(shù)據(jù)或“刪失”數(shù)據(jù)（censored data）。如何利用好這類“截尾”數(shù)據(jù)也是生存分析中所要考慮的問(wèn)題。
為了便于分析，通常假定截尾為無(wú)信息截尾（noninformative censoring）。也就是說(shuō)，在整個(gè)研究期間，個(gè)體的截尾原因應(yīng)與事件的發(fā)生無(wú)關(guān)，不能提供任何與模型參數(shù)相關(guān)的信息。遺憾的是，在大量的癌癥患者生存研究中，無(wú)信息截尾通常是不存在的。例如，在實(shí)際研究中，截尾的發(fā)生往往與腫瘤藥物的副作用、患者本身的身體狀況等密切相關(guān)。因此，需要對(duì)是否存在信息截尾進(jìn)行評(píng)估。然而，信息截尾的存在及其對(duì)生存分析的影響等評(píng)估相當(dāng)困難。
在各類截尾情形中，失訪是最有可能與事件發(fā)生存在著關(guān)聯(lián)性的截尾情形。這往往可以從專業(yè)的角度進(jìn)行定性判斷。一種較為客觀實(shí)用的評(píng)估信息截尾是否存在的方法是，考察整個(gè)研究期間的失訪比例（loss to follow-up）。如果失訪比例較大，或者，對(duì)每一類別分別作Kaplan-Meier生存曲線圖，觀察每個(gè)時(shí)段失訪比例。如果存在較大差異，那么，就有理由認(rèn)為失訪是信息截尾的。另一種較為簡(jiǎn)單實(shí)用的方法是，通過(guò)事后的截尾敏感性分析，如，最佳-最差情形法（best case-worst case scenario），來(lái)評(píng)估截尾對(duì)生存時(shí)間的影響大小。例如，第一次分析對(duì)截尾個(gè)體按照無(wú)信息截尾進(jìn)行處理，第二次分析直接將截尾個(gè)體的截尾時(shí)間當(dāng)作其生存時(shí)間進(jìn)行處理，比較這兩次分析的結(jié)果，如若存在著較大差異，就可以認(rèn)為截尾是有信息的。這種方法對(duì)于截尾較少的情形較為有效。需要注意的是，在這種情形下，信息截尾對(duì)生存分析的影響通常也較小。對(duì)于存在著較大截尾比例的研究，往往認(rèn)為該研究的質(zhì)量不高，其結(jié)果的可靠性與意義并不大。因此，在實(shí)際研究中，如何確保截尾盡可能少是癌癥患者生存研究的關(guān)鍵性問(wèn)題。
1. Kaplan-Meier乘積極限法［Kaplan-Meier method，product-limit（P-L）method］
當(dāng)資料不含有截尾觀察數(shù)據(jù)時(shí)，生存概率的估計(jì)方法十分簡(jiǎn)單，即生存人數(shù)除以期初觀察人數(shù)。但當(dāng)資料含有截尾觀察數(shù)據(jù)時(shí)，必須將截尾數(shù)據(jù)所提供的部分信息考慮進(jìn)來(lái)。Kaplan-Meier法是Kaplan和Meier于1958年首先提出，根據(jù)概率論中關(guān)于總概率是條件概率連乘積的原理來(lái)計(jì)算生存概率，是生存概率的一種非參數(shù)估計(jì)方法。適用于觀察例數(shù)較少的情況。
設(shè)有n個(gè)觀察時(shí)間t i，i =1，…，n，第i個(gè)觀察若為完整時(shí)間則記為t i，若為截尾時(shí)間則記為 
t1≤t2≤…≤…≤tm
如果 為n <sub>j</sub>，死亡數(shù)為d <sub>j</sub>，在已生存到時(shí)間t <sub>j -1</sub>的基礎(chǔ)上再能生存到時(shí)間t <sub>j</sub>的條件生存概率的計(jì)算為：
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則從t 0開(kāi)始一直生存到時(shí)間t k的生存概率P（t k）的計(jì)算公式為：
又可將 P（t k）看成為生存時(shí)間等于或大于t k的概率。
生存率的標(biāo)準(zhǔn)誤計(jì)算公式為：
生存概率 P（t k）的95%置信區(qū)間的計(jì)算公式為：
總生存概率P（tk）±1.96×se［P（tk）］
（11-65）
例11-14 48例急性淋巴細(xì)胞性白血病病人從治療開(kāi)始至死亡的時(shí)間（月）如下：
1，1，1，2，2，2，2，3，3，3，3，3，3，5，5，5，5，4，5，5，7，7，7，7，7，7，7，7，8，8，8，8，9，10，10，13 +，13，13，13，14，15，18，18，20，20，21 +，21，23
注：有+號(hào)者為截尾時(shí)間
其生存概率的計(jì)算過(guò)程列于表11-27中。
表11-27 48例急性淋巴細(xì)胞性白血病病人生存概率的Kaplan-Meier法估計(jì)結(jié)果
用Kaplan-Meier法估計(jì)的總生存概率是一種階梯形概率，用估計(jì)的總生存概率所繪制的圖形見(jiàn)圖11-13。
圖11-13 48例急性淋巴細(xì)胞性白血病病人生存概率的階梯曲線
從圖中可見(jiàn)，在10個(gè)月之前的曲線下降的坡度較陡，反映死亡風(fēng)險(xiǎn)較大，10個(gè)月之后的曲線下降的坡度較平坦，反映死亡風(fēng)險(xiǎn)較小。50%生存概率在開(kāi)始治療后5～7個(gè)月之間。
2.人壽保險(xiǎn)法（actuarial method）
人壽保險(xiǎn)法又稱精算法，也是一種非參數(shù)生存概率估計(jì)方法，適用于觀察例數(shù)較多的情況。
用人壽保險(xiǎn)法計(jì)算生存概率的第一步是將觀察人群按生存時(shí)間長(zhǎng)短分為數(shù)個(gè)相等的時(shí)間區(qū)間。其次是計(jì)數(shù)在每一個(gè)區(qū)間開(kāi)始時(shí)的觀察人數(shù)和在區(qū)間內(nèi)的死亡人數(shù)；第三步是計(jì)算每一個(gè)區(qū)間內(nèi)的條件死亡概率和條件生存概率。最后按概率乘法原理計(jì)算總生存概率。
例11-15在5年期間內(nèi)共隨訪了411例結(jié)腸癌病例，最長(zhǎng)觀察期為5年。為計(jì)算這一組病人的不同時(shí)間的生存概率，將總觀察時(shí)間按每6個(gè)月1段共分為10個(gè)等長(zhǎng)區(qū)間。記數(shù)每一區(qū)間開(kāi)始時(shí)的病人數(shù) n i、在區(qū)間內(nèi)的死亡數(shù) d i和截尾數(shù)c i。見(jiàn)表11-28中的第1 至4列。
表11-28 411例結(jié)腸癌病例按人壽保險(xiǎn)法計(jì)算生存概率
續(xù)表
表中各列的說(shuō)明：
第2列，區(qū)間（月）（t i- t i +1）：t i是月初起點(diǎn)，t i +1是月末終點(diǎn)；
第3列，期初人數(shù)n i：n i +1= n i- d i- c i；
第4列，期內(nèi)死亡人數(shù) d i：在區(qū)間（ t i- t i +1）內(nèi)死于結(jié)腸癌的病例數(shù)；
第5列，期內(nèi)失訪人數(shù)c i：由于遷居或死于其他原因等未觀察到其死于結(jié)腸癌的病例數(shù)；
第6列，校正期初人數(shù)N i：N i= n i- c i/2，即假定每名失訪者在區(qū)間中點(diǎn)失訪，在此區(qū)間內(nèi)提供了半個(gè)區(qū)間的的觀察時(shí)間；
第7列，條件死亡概率q i：q i= d i/N i，表示在區(qū)間起點(diǎn)t i生存的一個(gè)人死于區(qū)間（ t i- t i + 1）的概率；
第8列，條件生存概率s i：s i= 1 - q i，表示在區(qū)間起點(diǎn)t i-生存的一個(gè)人能活過(guò)區(qū)間（ t i- t i +1）的概率；
第9列，生存概率 P i：生存概率 ，表示從觀察起點(diǎn)開(kāi)始能一直活過(guò)區(qū)間i的概率。即通稱的生存率。
從生存概率 P i分析，前5年的生存概率下降很快，從0.647下降到0.392；后5年的生存概率比較穩(wěn)定，從0.361下降到0.319。存活5年的概率為0.392。50%存活時(shí)間為：
3. Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸
隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，有關(guān)腫瘤的隨訪研究越來(lái)越多。當(dāng)前腫瘤尚缺少根治方法，這就使得怎樣延長(zhǎng)病人生存時(shí)間和提高生存質(zhì)量的研究，顯得越來(lái)越重要。近年來(lái)，怎樣從眾多的風(fēng)險(xiǎn)因素中分辨出對(duì)疾病的發(fā)生、發(fā)展有較大影響的重要因素，已成為腫瘤研究的一個(gè)熱點(diǎn)。大量醫(yī)學(xué)實(shí)例已經(jīng)表明，腫瘤患者的生存時(shí)間與個(gè)體的性別、年齡、肝功能、腎功能等有著密切關(guān)系。不同的個(gè)體具有不同的屬性與指標(biāo)，因而，導(dǎo)致各個(gè)個(gè)體之間存在著較大的差異。如果已知在某一時(shí)刻、某一同齡的腫瘤患者群中發(fā)生一個(gè)死亡，那么，這一死亡的可能性對(duì)這群腫瘤患者中每一個(gè)個(gè)體而言，是不一樣的。換句話說(shuō)，就是在死亡面前，機(jī)會(huì)并不均等。這樣，利用前面介紹的乘積極限法和人壽保險(xiǎn)表法來(lái)估計(jì)死亡概率等非參數(shù)生存分析統(tǒng)計(jì)方法，就不能滿足多因素分析的要求，必須要有新的模型來(lái)分析與研究各個(gè)個(gè)體背景因素不一致的情形下的生存狀況。癌癥患者生存資料中，反應(yīng)變量為生存時(shí)間與事件結(jié)局，不是單一變量。然而，普通的多元線性回歸和logistic回歸難于分析此類資料，這是由于這兩種模型通常不能全面利用這種存在截尾的不完全數(shù)據(jù)信息，使得所建立的模型失去統(tǒng)計(jì)效能。
目前，生存分析領(lǐng)域最重要的一類分析方法就是時(shí)間到事件（time-to-event）的分析方法。其相應(yīng)提出的模型也被稱之為生存模型。生存模型主要分為兩大類，即20世紀(jì)六七十年代發(fā)展起來(lái)的參數(shù)模型（parametric model）與其同期發(fā)展起來(lái)的半?yún)?shù)模型（semiparametric model）。生存分析中的參數(shù)模型，必須事先指定誤差項(xiàng)的基準(zhǔn)分布，如指數(shù)分布，Gamma分布，Weibull分布等。與參數(shù)模型相比較，雖然半?yún)?shù)模型不能估計(jì)出各時(shí)點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)率，但是，半?yún)?shù)模型對(duì)生存時(shí)間分布沒(méi)有任何先驗(yàn)要求，并且，可以估計(jì)出各研究因素對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率或生存時(shí)間的影響，鑒于腫瘤疾病發(fā)生、發(fā)展和死亡的復(fù)雜本質(zhì)，很難確定分布的形式，因此，在腫瘤研究與應(yīng)用領(lǐng)域中，半?yún)?shù)模型比參數(shù)模型更為可取，應(yīng)用范圍也更為廣泛。
經(jīng)典的半?yún)?shù)生存分析模型，主要包括兩類，即一是Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型（proportional hazards regression model，Cox model），二是半?yún)?shù)加速失效時(shí)間模型（semi-parametric accelerated failure time model，AFT model）。本節(jié)先介紹Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，下一節(jié)介紹加速失效時(shí)間模型。
英國(guó)統(tǒng)計(jì)學(xué)家D. R. Cox于1972年提出了一個(gè)巧妙的、用于分析生存時(shí)間的半?yún)?shù)模型，即，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型（Cox's proportional hazard model），現(xiàn)在通常稱為Cox模型。有關(guān)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型的研究和應(yīng)用，特別是在腫瘤的預(yù)后因素分析中，已取得長(zhǎng)足的發(fā)展。
腫瘤患者的生存時(shí)間與一些外部或內(nèi)部的因素有著相當(dāng)強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，通常將這些因素稱為協(xié)變量。協(xié)變量可以是多維的，記為X =（x 1，x 2，…，x p）。記每個(gè)個(gè)體協(xié)變量X i= （x i1，x i2，…，x ip），以表示與第i個(gè)個(gè)體有關(guān)的p維協(xié)變量，第i個(gè)個(gè)體的生存時(shí)間分布依賴于X i。一般地，將生存分布函數(shù)記為 S（ t | X），其密度函數(shù)記為 f（ t | X），風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)記為h（t | X），以表示對(duì)協(xié)變量X的依賴關(guān)系。
（1）風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)：
對(duì)于Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型而言，風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)的理解是至關(guān)重要的。風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)基本定義為：
式中的X表示可能對(duì)患者生存時(shí)間產(chǎn)生影響的各種因素，亦稱為協(xié)變量（covariate）。通常假定這些變量不隨時(shí)間的變化而變化。 t表示生存時(shí)間， h（ t， X）稱為具有協(xié)變量 X的個(gè)體在t時(shí)刻的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)（hazard function）。
風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)具有三個(gè)基本特性：
1）風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)不是概率函數(shù)，這是因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)超過(guò)1.0。這可以通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)的定義直接得出。因此，風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)不能按照概率予以解釋。另外，雖然風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)沒(méi)有上限，但是，它不可能低于0。
2）由于風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)本身是由條件概率函數(shù)的導(dǎo)數(shù)來(lái)定義的，它是一個(gè)不可觀測(cè)的理論變量，因而，只能通過(guò)所獲取的數(shù)據(jù)來(lái)估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，只能從估計(jì)的角度來(lái)予以解釋。
3）風(fēng)險(xiǎn)最好從個(gè)體的角度來(lái)予以解釋，而不能從群體的角度來(lái)理解。這是因?yàn)槊總€(gè)個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)是互不相同的。
風(fēng)險(xiǎn)函數(shù) h（t，X）表示生存時(shí)間已達(dá)t時(shí)刻的個(gè)體在t時(shí)刻的瞬時(shí)風(fēng)險(xiǎn)率。它是針對(duì)個(gè)體而言的。風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)意味著某個(gè)體在某個(gè)時(shí)間區(qū)間內(nèi)，某事件的發(fā)生頻數(shù)。也就是說(shuō)，風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)是有時(shí)間單位的，它是一個(gè)率的指標(biāo)。例如，按照以往月統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，某個(gè)體在某個(gè)特定時(shí)間點(diǎn)患上呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)為0.01，這就是說(shuō)，在一個(gè)月內(nèi)該個(gè)體患上呼吸道感染的次數(shù)為0.01次；如果以年來(lái)統(tǒng)計(jì)，那么，某個(gè)個(gè)體在某個(gè)特定時(shí)間點(diǎn)患上呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)為1.0，這就意味著，在一年內(nèi)該個(gè)體患上呼吸道感染的次數(shù)為1.0次。當(dāng)然，這里必須假定患上呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)在一月或一年內(nèi)是恒定的。如果在一年內(nèi)患病次數(shù)是恒定的，那么，最好采用以年為單位的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)。相對(duì)而言，一年內(nèi)患病次數(shù)的假定要比一月內(nèi)患病次數(shù)的假定更為嚴(yán)格，這是因?yàn)榛忌虾粑栏腥镜拇螖?shù)往往因季節(jié)而變動(dòng)。因此，在對(duì)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)進(jìn)行解釋之前，必須對(duì)統(tǒng)計(jì)區(qū)間予以統(tǒng)一規(guī)范，并加以檢驗(yàn)，而這通常從醫(yī)學(xué)的專業(yè)角度來(lái)進(jìn)行事前考慮。
對(duì)于上呼吸道感染這類易患易愈，易于確診，無(wú)后效的疾病來(lái)說(shuō)，基于個(gè)體的統(tǒng)計(jì)是易于描述與分析的。然而，對(duì)于癌癥這種罕有的、難以確診的疾病來(lái)說(shuō)，基于個(gè)體的統(tǒng)計(jì)幾乎是無(wú)法實(shí)施的，只能假定每個(gè)體的基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)是相似的，也就是說(shuō)，如果任意兩個(gè)體基本條件一致的話，那么，他們所經(jīng)歷的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)是完全一致的。在這種假定下，可以通過(guò)基于群體的統(tǒng)計(jì)來(lái)估計(jì)個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)，這就使得風(fēng)險(xiǎn)的解釋具有群體特性（流行病學(xué)特征）。對(duì)于癌癥之類的疾病，往往通過(guò)觀察大量的隨機(jī)樣本來(lái)確定風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)。例如，隨機(jī)抽取10 000人，觀察1年，假定未發(fā)生截尾，暴露共計(jì)10 000人年，在這一年中，共有10人發(fā)生某種特定癌癥，那么，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)相似的假定，風(fēng)險(xiǎn)的最優(yōu)估計(jì)為10/10 000 =0.0001。
風(fēng)險(xiǎn)相似的假定比較難以理解。現(xiàn)在給出一個(gè)常識(shí)性例子，以幫助理解。例如，當(dāng)你說(shuō)“這兩輛不同的車(chē)都在以每小時(shí)80公里的時(shí)速在行駛”這句話時(shí)，其客觀實(shí)現(xiàn)是，作為觀察者的你，主觀地認(rèn)為如果這兩輛車(chē)保持當(dāng)前的行駛狀態(tài)，那么，無(wú)須考慮它們之間是否確實(shí)存在著本質(zhì)上的差異，而導(dǎo)致某個(gè)時(shí)段這輛車(chē)快一點(diǎn)，另外一個(gè)時(shí)段那輛車(chē)快一點(diǎn)，并不影響到你觀察它們的整個(gè)行駛過(guò)程，這兩輛不同的車(chē)都應(yīng)在一個(gè)小時(shí)內(nèi)行駛完80公里。
條件風(fēng)險(xiǎn)是指各種外在條件會(huì)影響事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。這也就是說(shuō)，對(duì)于某個(gè)特定個(gè)體的某個(gè)特定事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是會(huì)隨著各種外在因素的變化而變化的，并非一成不變。例如，乙肝患者患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)較大，而生活規(guī)律會(huì)降低肝癌患病的風(fēng)險(xiǎn)。大量事實(shí)表明，隨著外在條件的劇烈改變，風(fēng)險(xiǎn)的改變往往也是階梯樣的，并不是連續(xù)性的，而那些大量的只能引起風(fēng)險(xiǎn)輕微改變的外在條件，往往是會(huì)相互抵消的。因此，可以建立與常規(guī)多元線性回歸類似的統(tǒng)計(jì)模型，其回歸系數(shù)解釋大致同樣類似于多元線性回歸。
（2）Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型結(jié)構(gòu)：
在比例風(fēng)險(xiǎn)模型中，假設(shè)在時(shí)點(diǎn) t時(shí)，個(gè)體出現(xiàn)觀察結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)大小可以分解為兩個(gè)部分。第一部分為一個(gè)基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)h 0（t）（baseline hazard function），表示某類個(gè)體的共性風(fēng)險(xiǎn)，該風(fēng)險(xiǎn)量是未知的，屬于非參數(shù)部分，需要注意的是，基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)h 0（t）會(huì)隨著時(shí)間的變化而變化；第二部分為第j個(gè)影響因素使得該風(fēng)險(xiǎn)量從h 0（t）增加e βjxj倍，表示某類個(gè)體的特殊性質(zhì)，屬于參數(shù)部分，其值是可估計(jì)的。從而，個(gè)體在時(shí)點(diǎn) t的風(fēng)險(xiǎn)量變成 h 0（ t） e βjxj。因此，如果在 p個(gè)因素同時(shí)影響生存過(guò)程的情況下，在時(shí)點(diǎn)t的風(fēng)險(xiǎn)量（常稱為風(fēng)險(xiǎn)比hazard rate，HR），則模型為
h（t，X）= h0（t）eβ1x1eβ2x2…eβpxp
因此，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的基本結(jié)構(gòu)如下：
h（t，X）= h0（t）eβ1x1eβ2x2…eβpxp= eβ1x1+β2x2+…+βpxp
（11-66）
將基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)移到等式左側(cè)，兩邊取自然對(duì)數(shù)，得，
ln（Rh（t））= ln（h（t，X）/h0（t））=β1x1+β2x2+…+βpxp
（11-67）
式中R h（t）= h（t，X）/h 0（t）稱相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。上式和多元線性回歸模型非常類似，因此，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，也被稱為Cox回歸。與一般多元線性回歸不同的是，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的截距項(xiàng)不是恒定的，會(huì)隨著時(shí)間的變化而變化。Cox模型是目前解決多因素對(duì)生存過(guò)程影響最常用的統(tǒng)計(jì)分析方法，它將協(xié)變量對(duì)生存期的影響表現(xiàn)在風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)的關(guān)系上，從而有效地解決了截尾數(shù)據(jù)的問(wèn)題。
（3）Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的基本假定：
根據(jù)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型基本形式，該模型要求資料事先滿足兩個(gè)假定：一是，對(duì)數(shù)線性假定；二是，比例風(fēng)險(xiǎn)假定（assumption of proportional hazard）。
1）對(duì)數(shù)線性假定：
Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型假定協(xié)變量的影響為線性模型，風(fēng)險(xiǎn)比 R h（t）= h（t，X）/h 0（t）的自然對(duì)數(shù)與各影響因素呈線性關(guān)系，服從線性模型的一般規(guī)則。各風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比的影響具有乘積性，而不是可加性。
2）Cox比例風(fēng)險(xiǎn)假定：
比例風(fēng)險(xiǎn)假定，是指假設(shè)有兩個(gè)個(gè)體，其協(xié)變量的值分別為X 和 X *，其風(fēng)險(xiǎn)比為：
該比值與基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)量h 0（t）無(wú)關(guān)，在時(shí)間t上為常數(shù)。也就是說(shuō)，風(fēng)險(xiǎn)比是成正比例關(guān)系。上式的值被稱為具有風(fēng)險(xiǎn)因素X的個(gè)體對(duì)風(fēng)險(xiǎn)因素為X *的個(gè)體的相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）或風(fēng)險(xiǎn)比（risk ratio，RR）。這種協(xié)變量效應(yīng)不會(huì)隨著時(shí)間的變化而改變的假定，被稱為等比例風(fēng)險(xiǎn)假定，簡(jiǎn)稱PH假定。這也是比例風(fēng)險(xiǎn)模型的由來(lái)。該假定暗示各組的風(fēng)險(xiǎn)曲線是成比例的，不能出現(xiàn)交叉的情形。對(duì)于Cox模型來(lái)說(shuō)，比例風(fēng)險(xiǎn)假定是至關(guān)重要的。如若這一假定不成立，那么，Cox模型就會(huì)成為一種統(tǒng)計(jì)效能極差的生存分析模型。因此，需要對(duì)比例風(fēng)險(xiǎn)假定應(yīng)作出檢驗(yàn)與評(píng)估。
（4）參數(shù)估計(jì)：
除了對(duì)數(shù)線性假定與比例風(fēng)險(xiǎn)假定，還必須無(wú)信息截尾假定，以及，在協(xié)變量X給定后，事件發(fā)生的時(shí)間和截尾時(shí)間之間相互獨(dú)立。為此，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型提供了一種新的參數(shù)估計(jì)方法，即偏似然估計(jì)（partial maximum likelihood）。通常，似然函數(shù)是基于結(jié)果變量的分布而來(lái)的，而Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)結(jié)果變量（生存時(shí)間）沒(méi)有任何假定分布，所以，該模型不能像參數(shù)模型那樣建立一個(gè)完全基于結(jié)果變量分布的似然函數(shù)。相反，Cox似然函數(shù)的建立是基于事件發(fā)生的秩序，而不是事件的聯(lián)合分布。因此，Cox似然被稱為偏似然。偏似然方法基于如下假設(shè)：兩個(gè)生存時(shí)間（或事件發(fā)生時(shí)間）的間隔長(zhǎng)度對(duì)協(xié)變量和風(fēng)險(xiǎn)比之間的關(guān)系無(wú)任何影響。也就是說(shuō)，兩個(gè)連續(xù)事件的間隔長(zhǎng)度無(wú)論是否為0，對(duì)偏似然函數(shù)不能提供任何有效信息，僅僅考慮事件發(fā)生的先后順序，故而，在Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型中，事件發(fā)生時(shí)間，也被稱為有序事件發(fā)生時(shí)間（ordered failure times）。由于Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型僅僅使用了部分變量資料，沒(méi)有估計(jì)基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，Cox的似然函數(shù)被稱為偏似然函數(shù)（partial likelihood function）。偏似然函數(shù)不是真正的似然函數(shù)，這是因?yàn)榻匚埠臀唇匚驳膶?shí)際生存時(shí)間沒(méi)有在偏似然函數(shù)中得到具體體現(xiàn)。這就使得偏似然法難以克服巨大的理論研究難題。
（5）模型參數(shù)的意義及其解釋 1）回歸系數(shù)與相對(duì)危險(xiǎn)度：
由Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的公式，可以得到：
兩邊取自然對(duì)數(shù)，可得到
因而，回歸系數(shù)β j不會(huì)隨著時(shí)間的變化而改變，保持恒定。其與風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)h（t，X）之間有如下關(guān)系：當(dāng)β j＞0時(shí)，則隨著協(xié)變量x j的增大，其風(fēng)險(xiǎn)h（t，X）也相應(yīng)增大，表示患者的風(fēng)險(xiǎn)越大；當(dāng)β j＜0時(shí)，則隨著協(xié)變量x j絕對(duì)值的增大，其風(fēng)險(xiǎn)h（t，X）也相應(yīng)減小，表示患者的風(fēng)險(xiǎn)越?。划?dāng)β j=0時(shí)，則隨著協(xié)變量x j的增大對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)h（t，X）沒(méi)有影響，表示患者的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)變化。
對(duì)于具有協(xié)變量X和X *的兩個(gè)個(gè)體，其風(fēng)險(xiǎn)比為：
該比值同樣不會(huì)隨著時(shí)間的變化而改變，它表示在任何生存時(shí)間上，二者之間的相對(duì)危險(xiǎn)度。對(duì)某個(gè)協(xié)變量特定取值而言，在保持其他協(xié)變量取值不變的情形下，回歸系數(shù)β j可以解釋為該協(xié)變量變化一個(gè)單位，其相對(duì)危險(xiǎn)度變化e βj。據(jù)此，可以求得各協(xié)變量的相對(duì)危險(xiǎn)度估計(jì)值，這就使得Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型具有明確的流行病學(xué)意義，即，當(dāng)協(xié)變量x改變一個(gè)單位時(shí)，引起的死亡風(fēng)險(xiǎn)改變倍數(shù)的自然對(duì)數(shù)值。
2）個(gè)體預(yù)后指數(shù)：
Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的線性參數(shù)部分β 1x 1+β 2x 2+…+β px p與風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)h（t，X）成正比，即，β 1x 1+β 2x 2+…+β px p越大，風(fēng)險(xiǎn)h（t，X）也相應(yīng)地越大。由此Cox模型的線性參數(shù)部分反映了一個(gè)個(gè)體的預(yù)后，β 1x 1+β 2x 2+…+β px p被稱為預(yù)后指數(shù)（prognostic index，PI）。如果預(yù)后指數(shù)越大，那么，某特定患者的風(fēng)險(xiǎn)也就越大，預(yù)后越差；反之，預(yù)后指數(shù)越小，預(yù)后越好。
如果對(duì)各協(xié)變量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化變換后，得到的Cox模型的線性參數(shù)部分，即為標(biāo)準(zhǔn)化的預(yù)后指數(shù)sPI。當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化的預(yù)后指數(shù)為0時(shí)，表明某特定患者的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到平均風(fēng)險(xiǎn)水平；當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化的預(yù)后指數(shù)大于0時(shí)，表示該患者的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)平均風(fēng)險(xiǎn)水平；當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化的預(yù)后指數(shù)小于0時(shí)，表示該患者的風(fēng)險(xiǎn)低于平均風(fēng)險(xiǎn)水平。
（6）比例風(fēng)險(xiǎn)假定的檢驗(yàn)：
由于Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型具有一系列優(yōu)點(diǎn)，如，可以同時(shí)分析各種協(xié)變量對(duì)生存時(shí)間的影響，并且無(wú)須對(duì)基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)分布進(jìn)行任何假定，特別是大部分統(tǒng)計(jì)軟件均可容易地實(shí)現(xiàn)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的擬合與分析等，從而，導(dǎo)致Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型在大量研究中存在著濫用現(xiàn)象。需要特別強(qiáng)調(diào)的是，比例風(fēng)險(xiǎn)假定是Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的最為根本性的假設(shè)。這就意味著，各種組合條件下的生存曲線不能交叉。只有當(dāng)資料滿足比例風(fēng)險(xiǎn)假定時(shí)，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型才是統(tǒng)計(jì)有效的。因此，對(duì)于Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型而言，PH假設(shè)檢驗(yàn)至關(guān)重要。但是，風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)是基于個(gè)體的，而非群體的，這就導(dǎo)致檢驗(yàn)PH假定幾乎是不可能的。從實(shí)用的角度來(lái)說(shuō)，必須首先假定風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)是群體相似的。在此種假定下，PH假定的近似檢驗(yàn)方法主要有兩大類：一類是針對(duì)每個(gè)協(xié)變量，單獨(dú)進(jìn)行PH假設(shè)檢驗(yàn)，另一類是針對(duì)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，進(jìn)行殘差分析，其中，殘差主要有鞅殘差，偏差殘差，Schoenfeld殘差，Score殘差等。
第一類PH假設(shè)檢驗(yàn)方法主要有以下三種方法：一是，如若協(xié)變量為分類變量時(shí)，可以對(duì)每一類別分別作Kaplan-Meier生存曲線圖，觀察各生存曲線間是否有交叉，若無(wú)交叉，可以認(rèn)為滿足比例風(fēng)險(xiǎn)假定；二是，以生存時(shí)間t為橫軸，對(duì)數(shù)對(duì)數(shù)生存率ln（- ln （S（t））為縱軸，繪制分類協(xié)變量各個(gè)類別的生存曲線，如果這些生存曲線平行，可以認(rèn)為滿足比例風(fēng)險(xiǎn)假定；三是，對(duì)于連續(xù)型協(xié)變量，可以將其與生存時(shí)間的對(duì)數(shù)構(gòu)建交互作用項(xiàng)x jln（t），納入到Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型之中，如果該交互作用項(xiàng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，那么，可以認(rèn)為滿足比例風(fēng)險(xiǎn)假定。
第二類PH假設(shè)檢驗(yàn)方法主要有以下兩種方法：一是，以殘差為縱坐標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)作殘差圖，從圖中判斷殘差是否存在著某種非隨機(jī)性模式，如若存在的，則認(rèn)為不滿足PH假定；二是，直接建立殘差關(guān)于時(shí)間的回歸模型，如若回歸系數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則可以認(rèn)為不滿足PH假定。
需要注意的是，第一類PH假設(shè)檢驗(yàn)方法，是將各協(xié)變量進(jìn)行分割處理，即使在各單獨(dú)的協(xié)變量下，滿足比例風(fēng)險(xiǎn)假定，也并不必然意味著在多個(gè)協(xié)變量存在著復(fù)雜關(guān)系的情形下，仍然能夠滿足比例風(fēng)險(xiǎn)假定。特別是，當(dāng)各分層的觀察對(duì)象個(gè)數(shù)較少時(shí)，更是難以判斷比例風(fēng)險(xiǎn)假定是否真正成立。第一類PH假設(shè)檢驗(yàn)方法的統(tǒng)計(jì)效能較低，目前更多地使用第二類PH假設(shè)檢驗(yàn)方法。雖然第二類PH假設(shè)檢驗(yàn)方法可以從Cox模型的角度進(jìn)行整體考慮，但是，Cox模型殘差本身包含有過(guò)多干擾，其性質(zhì)復(fù)雜，難以研究，并且，存在截尾，某些重要協(xié)變量未包含在模型中，這些因素均使得第二類方法也難以對(duì)PH假定作出較嚴(yán)格的檢驗(yàn)。
當(dāng)比例風(fēng)險(xiǎn)假定不能滿足時(shí)，主要采用以下三類方法予以處理。一是，將不成比例關(guān)系的協(xié)變量作為分層變量，然后，再利用其他協(xié)變量構(gòu)建Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行分析；二是，采用參數(shù)模型替代Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型；三是，采用無(wú)須比例風(fēng)險(xiǎn)假定的其他半?yún)?shù)模型，如，半?yún)?shù)加速失效時(shí)間模型，半?yún)?shù)轉(zhuǎn)換模型等，對(duì)資料予以分析。需要說(shuō)明的是，第一類替代方法是對(duì)于各協(xié)變量存在復(fù)雜關(guān)系的情形并不適用，尤其是，各分層的觀察對(duì)象個(gè)數(shù)較少時(shí)，所建立的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型并不可靠；第二類替代方法，則需要對(duì)生存時(shí)間進(jìn)行事先分布假定，喪失了半?yún)?shù)模型的優(yōu)勢(shì)；第三類替代方法，既無(wú)須進(jìn)行分布假定，也無(wú)須比例風(fēng)險(xiǎn)假定，是較好的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的替代方案，特別是，半?yún)?shù)加速失效時(shí)間模型，得到研究者與實(shí)用者的越來(lái)越廣泛關(guān)注。
例11-16為了解影響乳腺癌患者術(shù)后生存狀態(tài)的因素，對(duì)32名手術(shù)后的乳腺癌患者進(jìn)行了隨訪。其收集的影響因素包括遠(yuǎn)期生活質(zhì)量評(píng)分（KPS），從確診到入組的時(shí)間（Duration），年齡（Age，歲），是否家庭護(hù)理（Nurse，否=0，是=1），治療方法（Therapy，化學(xué)治療=0，生物制劑治療=1），結(jié)果變量為術(shù)后生存時(shí)間（Time，月）以及隨訪結(jié)局（Status，截尾=0，未截尾=1），數(shù)據(jù)列于表11-29試對(duì)此資料予以分析。
表11-29 32名乳腺癌患者手術(shù)后生存資料
續(xù)表
在本例中，采用SAS統(tǒng)計(jì)軟件的PHREG過(guò)程擬合Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，由于在大量研究中，使用的統(tǒng)計(jì)方法為Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，因而，為了保證研究之間的可比性，本例先使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型予以分析，再根據(jù)殘差分析結(jié)果，利用半?yún)?shù)加速失效時(shí)間模型對(duì)本資料進(jìn)行分析（見(jiàn)下節(jié)）。
第一步，對(duì)截尾進(jìn)行分析。由于本實(shí)例中，截尾僅有2例，占全部觀察個(gè)體的6.25%。截尾比例較小，可以直接作生存分析。
第二步，建立Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。對(duì)每個(gè)影響因素單獨(dú)進(jìn)行單因素Cox回歸分析，得到表11-30。由下表可見(jiàn)，在α= 0.05水準(zhǔn)上，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素僅為遠(yuǎn)期生活質(zhì)量評(píng)分。
表11-30 32名乳腺癌患者術(shù)后生存資料單因素Cox回歸分析結(jié)果
因此，無(wú)須對(duì)該資料進(jìn)行多因素Cox回歸分析，僅將KPS納入Cox回歸模型之中。由此，可以認(rèn)為對(duì)乳腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)有影響的因素是遠(yuǎn)期生活質(zhì)量評(píng)分。從回歸系數(shù)的符號(hào)和相對(duì)危險(xiǎn)度的大小來(lái)看，該因素是保護(hù)性因素。乳腺癌患者KPS每增加10分，術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)將下降至0.8088倍，即減少19.12%。此研究表明遠(yuǎn)期生活質(zhì)量評(píng)分越高，其預(yù)后更佳。
本例Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型表達(dá)式為：
h（t | X）= h0（t）e-0.02122KPS
表達(dá)式右側(cè)指數(shù)部分取值越大，則風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)越大，預(yù)后相對(duì)越差。本例預(yù)后指數(shù) PI = -0.02122KPS。可按適當(dāng)?shù)念A(yù)后指數(shù)分位將觀察個(gè)體分成低危組、中危組、高危組。對(duì)各組制定更為合理的個(gè)體化治療與康復(fù)方案，正確指導(dǎo)乳腺癌患者的治療，以降低其長(zhǎng)期死亡風(fēng)險(xiǎn)。
第三步，Cox回歸殘差分析。相對(duì)于其他殘差圖而言，Schoenfeld殘差圖的效能更高。理論上，Schoenfeld殘差的期望為0，且近似不相關(guān)。PH假定下，Schoenfeld殘差散點(diǎn)圖應(yīng)圍繞0，呈隨機(jī)波動(dòng)。如若殘差圖存在某種趨勢(shì)或模式，則有理由認(rèn)為違背PH假定。本例的殘差圖見(jiàn)圖11-14。
圖11-14 32名乳腺癌患者Cox模型的Schoenfeld殘差圖
由圖11-14可見(jiàn)，當(dāng)生存時(shí)間大于100時(shí)，殘差分布不對(duì)稱，大于0的殘差似乎偏多，且呈上升趨勢(shì)。這表明本例可能違背PH假定，擬合Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型似乎并不太合適，需要擬合其他模型予以分析。進(jìn)一步分析見(jiàn)下面5.4節(jié)。
4.半?yún)?shù)加速失效時(shí)間模型
在大量醫(yī)學(xué)研究與應(yīng)用中，發(fā)現(xiàn)盡管Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型具有眾多優(yōu)點(diǎn)，其適用范圍相當(dāng)廣泛，但是，仍有眾多資科不適合Cox模型來(lái)分析。這主要是因?yàn)镃ox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型事先要求資料滿足兩個(gè)基本假定：一是比例風(fēng)險(xiǎn)假定；二是對(duì)數(shù)線性假定。特別是，當(dāng)資料違背比例風(fēng)險(xiǎn)假定時(shí)，如果強(qiáng)行擬合Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，就極有可能得出與實(shí)際問(wèn)題不相符合的解釋與預(yù)測(cè)等，甚至相反的結(jié)論。在腫瘤研究中，存在著大量誤用、濫用Cox模型的現(xiàn)象，需要可以替代Cox模型的統(tǒng)計(jì)方法，更好地分析醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)。
作為Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的一種很好的替代模型，半?yún)?shù)加速失效時(shí)間模型（semi-parametric accelerated failure time model，semi-parametric AFT model）也是一種線性回歸模型，它把生存時(shí)間的對(duì)數(shù)作為反應(yīng)變量，而且誤差項(xiàng)的分布也是未知的。該模型首先是由Pieruschka在1961年提出，并應(yīng)用于加速壽命試驗(yàn)。與Cox模型相比較，加速失效對(duì)間模型研究協(xié)變量與對(duì)數(shù)生存時(shí)間的回歸關(guān)系，模型形式更接近于一般的線性回歸方程，回歸系數(shù)的解釋也與一般線性回歸更相似，模型結(jié)果的解釋更為簡(jiǎn)單、直觀，同時(shí)，也易于理解，有利于被醫(yī)學(xué)研究人員所接受。特別是，當(dāng)所研究的因素僅僅是延遲或加快事件的起始時(shí)間，而不是對(duì)整個(gè)生存過(guò)程產(chǎn)生影響時(shí)，加速失效時(shí)間模型具有更好的統(tǒng)計(jì)效能，而在此情形下，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的統(tǒng)計(jì)效能極差。
（1）半?yún)?shù)加速失效時(shí)間模型的基本形式：
相關(guān)公式符號(hào)意義見(jiàn)前一節(jié)，加速失效時(shí)間模型的基本形式如下：
其中，T 0是不考慮協(xié)變量時(shí)的基準(zhǔn)分布的生存時(shí)間，T為在協(xié)變量條件下的生存時(shí)間。在加速失效時(shí)間模型中，將生存時(shí)間之比的自然對(duì)數(shù)，協(xié)變量對(duì)其存在著線性影響，也就是說(shuō)，生存時(shí)間的延長(zhǎng)或縮短僅僅與協(xié)變量有關(guān)，與時(shí)間無(wú)關(guān)。為此，通常將上式取自然對(duì)數(shù)，將其線性化為：
進(jìn)一步變形，可化為：
ln（T）=β1x1+β2x2+…+βpxp+ ln（T0）=β1x1+β2x2+…+βpxp+ε
（11-73）
其中，誤差項(xiàng)ε表示獨(dú)立同分布的隨機(jī)變量。需要注意是，誤差項(xiàng)ε是基準(zhǔn)生存函數(shù)的對(duì)數(shù)，其均數(shù)不一定為0，如果指定誤差項(xiàng)的分布，那么，上述模型即為參數(shù)加速失效時(shí)間模型，否則，就屬于半?yún)?shù)加速失效時(shí)間模型。從半?yún)?shù)加速時(shí)間模型的形式上看，與一般的線性回歸模型極為相似，無(wú)須對(duì)誤差項(xiàng)的分布進(jìn)行指定，這使得該模型具有良好的可解釋性與可適用性。
（2）模型的基本假定：
根據(jù)半?yún)?shù)加速失效時(shí)間模型基本形式，該模型要求資料事先滿足兩個(gè)假定：一是對(duì)數(shù)線性假定；二是時(shí)間尺度比例假定。
1）對(duì)數(shù)線性假定：
半?yún)?shù)加速失效時(shí)間模型同樣假定協(xié)變量對(duì)失效時(shí)間的對(duì)數(shù)的影響為線性模型，時(shí)間之比的
的自然對(duì)數(shù)與各影響因素呈線性關(guān)系，服從線性模型的一般規(guī)則。各風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)時(shí)間之比的影響具有乘積性，而不是可加性。
2）時(shí)間尺度比例假定：
假設(shè)協(xié)變量x j，j = 1，2，…，p，均為0時(shí)，基準(zhǔn)生存函數(shù)S 0（t）= e ε0，即，基準(zhǔn)生存函數(shù)與誤差項(xiàng)ε 0存在著指數(shù)關(guān)系。如果個(gè)體具有協(xié)變量x，那么，
其中，參數(shù)φ= e -（β1x1+β2x2+…+βpxp），稱為加速因子（acceleration factor）。根據(jù)上式，協(xié)變量X的作用只是改變?cè)瓉?lái)生存時(shí)間的尺度，改變的幅度大小由φ= e -（β1x1+β2x2+…+βpxp）來(lái)決定。當(dāng)φ＜1時(shí)，生存時(shí)間以一恒定比例被拉長(zhǎng)，反之，生存時(shí)間以一恒定的比例縮短。其圖11-15如下：
圖11-15 不同加速因子的生存概率曲線
由于當(dāng)φ＞1時(shí)，其生存曲線存在著一個(gè)加速度，下降更快，故而，將該模型稱為加速失效時(shí)間模型。
（3）與風(fēng)險(xiǎn)比的關(guān)系：
根據(jù)生存函數(shù)，可以得到如下風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)：
h（t，X）= h0（te-（β1x1+β2x2+…+βpxp））e-（β1x1+β2x2+…+βpxp）
（11-75）
假設(shè)有兩個(gè)個(gè)體，其協(xié)變量的值分別為X和X *，其風(fēng)險(xiǎn)比為：
根據(jù)上式，不難推論出，當(dāng)生存時(shí)間分布服從Weibull分布時(shí)，加速失效時(shí)間模型與Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型是完全等價(jià)。另外，由上式也可知，加速失效時(shí)間模型無(wú)須滿足比例風(fēng)險(xiǎn)假定，可以處理更廣泛的生存數(shù)據(jù)類型。
在回歸系數(shù)解釋上，加速失效時(shí)間模型回歸系數(shù)是針對(duì)生存時(shí)間之比而言，而Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型是針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)之比而言的。
（4）參數(shù)估計(jì)：
本節(jié)主要介紹Jin所提出的基于秩的加速失效時(shí)間模型估計(jì)方法。令 ，定義殘差：
定義兩個(gè)計(jì)數(shù)過(guò)程N(yùn) i（β；t）與Y i（β；t），
Ni（β；t）= Iti≤tI{ ei（β）≤t}
Yi（β；t）= I{ ei（β）≥t}
令
那么，回歸系數(shù)β的加權(quán)l(xiāng)og-rank估計(jì)函數(shù)為
或者，
其中，X（b；t）= S （1）（b；t）/S （0）（b；t），w是加權(quán)函數(shù)。顯然，當(dāng)φ=1時(shí)，該統(tǒng)計(jì)量就是log-rank檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量；當(dāng)φ= S （0）時(shí)，該統(tǒng)計(jì)量就是Wilcoxon（Gehan）檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量。因此，可以說(shuō)，半?yún)?shù)加速失效時(shí)間模型是乘極限法與壽命表法的一種自然擴(kuò)展。然而，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型卻難以視為對(duì)一個(gè)分組因素時(shí)非參數(shù)生存分析方法的自然擴(kuò)展。
加速失效時(shí)間模型回歸系數(shù)的估計(jì)為加權(quán)l(xiāng)og-rank估計(jì)函數(shù)U w（β）的根。雖然回歸系數(shù)的估計(jì)較易得到，但是，其方差協(xié)方差陣極難計(jì)算，使得各回歸系數(shù)的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量與可信區(qū)間的計(jì)算難以實(shí)現(xiàn)。一種可行的方法就是使用bootstrap法，重復(fù)抽樣得到回歸系數(shù)估計(jì)的經(jīng)驗(yàn)分布，從而，得到回歸系數(shù) 的意義及其解釋 1）回歸系數(shù)：</p>
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與Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型回歸系數(shù)的流行病學(xué)意義不同的是，加速失效時(shí)間模型回歸系數(shù)具有比較明確的臨床意義，它直接反映了各協(xié)變量對(duì)各個(gè)個(gè)體生存時(shí)間的影響。由加速失效時(shí)間模型的公式，可以得到
S（t|X）= S0（te-（β1x1+β2x2+…+βpxp））
（11-80）
回歸系數(shù)β j的指數(shù)e βj稱為時(shí)間比（time ratio）。其不會(huì)隨著時(shí)間的變化而改變，保持恒定。它與生存函數(shù)S（t│X）之間有如下關(guān)系：當(dāng)e βj＞1時(shí)，則隨著協(xié)變量x j的增大，生存函數(shù)S（t│X）的遞減速度也相應(yīng)減小，表示患者的生存時(shí)間越長(zhǎng)；當(dāng)e βj＜1時(shí)，則隨著協(xié)變量x j絕對(duì)值的增大，生存函數(shù)S（t│X）的遞減速度也相應(yīng)增大，表示患者的生存時(shí)間越短；當(dāng)e βj=1時(shí)，則協(xié)變量x j對(duì)生存函數(shù)S（t│X）沒(méi)有影響，表示患者的生存時(shí)間無(wú)變化。
從上面的公式，難以直觀地看出各協(xié)變量的意義，采用分位函數(shù)（quantile function）的形式，可將其變換如下：
Q（p|X）= Q0（p）e-（β1x1+β2x2+…+βpxp））
（11-81）
由上式可見(jiàn)，對(duì)某個(gè)協(xié)變量特定取值而言，在保持其他協(xié)變量取值不變的情形下，回歸系數(shù)β j可以解釋為該協(xié)變量變化一個(gè)單位，其生存時(shí)間變化e βj倍（圖11-16）。
圖11-16 加速失效時(shí)間模型
需要說(shuō)明的是，根據(jù)上圖中的左圖，兩組的生存時(shí)間具有明顯差異，而通過(guò)右圖，兩組的風(fēng)險(xiǎn)基本一致，這是因?yàn)閮蓷l生存函數(shù)曲線的斜率基本相等之故。由此可見(jiàn)，相對(duì)危險(xiǎn)度的高低與生存時(shí)間的長(zhǎng)短并不存在必然聯(lián)系，相對(duì)危險(xiǎn)度高不意味著生存時(shí)間短，相對(duì)危險(xiǎn)度為1，也不意味著生存時(shí)間相等，相對(duì)危險(xiǎn)度低也不意味著生存時(shí)間就長(zhǎng)。與相對(duì)危險(xiǎn)度不同的是，時(shí)間比的解釋比較直觀，直接反映生存時(shí)間的長(zhǎng)短，時(shí)間比是臨床研究的關(guān)注焦點(diǎn)。而相對(duì)危險(xiǎn)度，是流行病學(xué)研究的關(guān)注焦點(diǎn)，它只能間接地反映個(gè)體的生存時(shí)間。
2）個(gè)體加速因子：
如果加速因子越大，那么，某特定患者的整個(gè)生存期越短；反之，加速因子越小，整個(gè)生存期越長(zhǎng)。當(dāng)φ＞1時(shí)，其生存曲線下降較快，整個(gè)生存期較短；當(dāng)φ＜1時(shí)，其生存曲線下降較慢，整個(gè)生存期較長(zhǎng)；當(dāng)φ=1時(shí)，其生存曲線與基準(zhǔn)生存曲線相同，整個(gè)生存期與基準(zhǔn)生存期相同。
如果對(duì)各協(xié)變量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化變換后，得到的加速失效時(shí)間模型的線性參數(shù)部分，即為標(biāo)準(zhǔn)化的時(shí)間比。當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化的時(shí)間比為1時(shí)，表明某特定患者的整個(gè)生存期達(dá)到平均生存水平；當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化的時(shí)間比大于1時(shí)，表示該患者的整個(gè)生存期短于平均生存水平；當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化的時(shí)間比小于1時(shí)，表示該患者的整個(gè)生存期長(zhǎng)于平均生存水平。
3）時(shí)間尺度變化比例：
加速失效時(shí)間模型可以描述任意兩個(gè)個(gè)體生存狀態(tài)之間的關(guān)系。對(duì)于具有協(xié)變量X和X *的兩個(gè)個(gè)體（前者為甲個(gè)體，后者為乙個(gè)體），其生存函數(shù)之間的關(guān)系為：
上面公式表明，任意兩個(gè)個(gè)體僅僅是生存時(shí)間尺度發(fā)生變化，時(shí)間尺度變化比例為δ *，表示二者之間的整個(gè)生存期相差δ *倍。當(dāng)時(shí)間尺度比例δ *＞1時(shí)，表示甲個(gè)體整個(gè)生存期要短于乙個(gè)體；當(dāng)時(shí)間尺度比例δ *＜1時(shí)，表示甲個(gè)體整個(gè)生存期要長(zhǎng)于乙個(gè)體；當(dāng)時(shí)間尺度比例δ *=1時(shí)，表示甲個(gè)體與乙個(gè)體的整個(gè)生存期相當(dāng)。例如，若δ *=4，則表示這兩個(gè)個(gè)體在整個(gè)生存期均相差4倍。
（6）模型選擇：
從理論上講，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的兩個(gè)基本假定——對(duì)數(shù)線性假定與比例風(fēng)險(xiǎn)假定難以驗(yàn)證，加速失效時(shí)間模型的兩個(gè)基本假定——對(duì)數(shù)線性假定與時(shí)間尺度比例假定也同樣難以驗(yàn)證。因此，從實(shí)用的角度來(lái)說(shuō)，選擇何種統(tǒng)計(jì)模型的較佳途徑是依據(jù)數(shù)據(jù)的擬合程度和可解釋性來(lái)予以判斷。
如果加速失效時(shí)間模型對(duì)數(shù)據(jù)的擬合程度和可解釋性要明顯好于Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，那么，應(yīng)采用加速失效時(shí)間模型。反之亦然。但是，如果這兩模型對(duì)數(shù)據(jù)的擬合程度與可解釋性相近，那么，就必須要考慮其他的一些因素。例如，對(duì)于同一個(gè)影響因素采用相對(duì)危險(xiǎn)度來(lái)衡量其對(duì)生存時(shí)間的影響，并且，其他研究者均采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。此時(shí)，為了便于各個(gè)研究之間的比較與分析，最好還是采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。反之，當(dāng)研究目的是為了得到更好的預(yù)測(cè)效果，并且，需要各影響因素對(duì)生存時(shí)間影響更為直觀的解釋時(shí)，則采用加速失效時(shí)間模型無(wú)疑要優(yōu)于Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。
到目前為止，半?yún)?shù)加速失效時(shí)間模型在參數(shù)估計(jì)、統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)與實(shí)際效能驗(yàn)證等方面尚不如Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型研究的成熟與全面，并且，缺乏可靠的、易用的統(tǒng)計(jì)軟件來(lái)實(shí)現(xiàn)半?yún)?shù)加速失效時(shí)間模型，加上，現(xiàn)在的醫(yī)學(xué)研究人員對(duì)該模型缺乏深入的了解，這些都導(dǎo)致半?yún)?shù)加速失效時(shí)間模型沒(méi)有得到廣泛的應(yīng)用，較少見(jiàn)于各種醫(yī)學(xué)研究文獻(xiàn)之中。
例11-17對(duì)例11-16的資料配合半?yún)?shù)加速失效時(shí)間模型。資料見(jiàn)表11-29。對(duì)該資料配合Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型后的殘差分布不對(duì)稱，大于0的殘差似乎偏多，且呈上升趨勢(shì)。這表明本例可能違背PH假定，利用半?yún)?shù)加速失效時(shí)間模型對(duì)本資料進(jìn)行分析。對(duì)每個(gè)影響因素單獨(dú)進(jìn)行單因素半?yún)?shù)AFT回歸分析，采用R統(tǒng)計(jì)軟件中的rankreg程序包擬合半?yún)?shù)加速失效時(shí)間模型。得到表11-31。由于半?yún)?shù)加速失效時(shí)間模型的參數(shù)估計(jì)與加權(quán)函數(shù)的選擇有著直接的關(guān)系，因此，為了間接排除權(quán)重函數(shù)對(duì)其參數(shù)估計(jì)的影響，將采用兩種常用的加權(quán)函數(shù)，即，Gehan加權(quán)與Logrank加權(quán)，對(duì)半?yún)?shù)加速失效時(shí)間模型的回歸系數(shù)同時(shí)進(jìn)行估計(jì)。如果在兩種不同加權(quán)函數(shù)的情形下，某影響因素的回歸系數(shù)的估計(jì)值相近，可以說(shuō)明該影響因素對(duì)乳腺癌患者存在著較為確切的影響；如若不然，則需要謹(jǐn)慎下結(jié)論。
由表11-31可見(jiàn)，無(wú)論在Gehan加權(quán)的情形下，還是在Logrank加權(quán)的情形下，在α=0.05水準(zhǔn)上，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素同樣為遠(yuǎn)期生活質(zhì)量評(píng)分。
表11-31 32名乳腺癌患者術(shù)后生存資料單因素半?yún)?shù)AFT模型分析結(jié)果
因此，也無(wú)須對(duì)該資料進(jìn)行多因素半?yún)?shù)AFT模型分析，僅將KPS納入到半?yún)?shù)
AFT模型之中。根據(jù)上表結(jié)果，可以認(rèn)為對(duì)乳腺癌患者生存時(shí)間有影響的因素是遠(yuǎn)期生活質(zhì)量評(píng)分。從回歸系數(shù)的符號(hào)和相對(duì)危險(xiǎn)度的大小來(lái)看，該因素是保護(hù)性因素。乳腺癌患者KPS每增加10分，術(shù)后整個(gè)生存期將延長(zhǎng)至1.40倍左右，延長(zhǎng)約40%。此研究表明遠(yuǎn)期生活質(zhì)量評(píng)分越高，其生存時(shí)間越長(zhǎng)。
本例半?yún)?shù)AFT模型表達(dá)式為：
S（t│X）= S0（te-0.011KPS）
或
S（t│X）= S0（te-0.013KPS）
表達(dá)式右側(cè)指數(shù)部分取值越大，則加速因子越大，生存時(shí)間相對(duì)越短。本例加速因子為e -0.011KPS或e -0.013KPS。同樣，也可按適當(dāng)?shù)募铀僖蜃訉⒂^察個(gè)體分組，正確指導(dǎo)乳腺癌患者的治療與康復(fù)。
綜上所述，從本例資料來(lái)看，無(wú)論是Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，還是半?yún)?shù)AFT模型，均表明遠(yuǎn)期生活質(zhì)量評(píng)分對(duì)于乳腺癌患者術(shù)后生存起著至關(guān)重要的作用，如何有效提高遠(yuǎn)期生活質(zhì)量是乳腺癌患者術(shù)后治療與康復(fù)的關(guān)鍵性問(wèn)題。
5.生存分析應(yīng)用的注意事項(xiàng)
（1）癌癥患者的隨訪期較長(zhǎng)，影響因素多，在研究期間，易引入各種混雜因素。因此，不能輕易下結(jié)論。生存分析結(jié)論的正確性往往不在于方法的選擇，更多地在于科學(xué)的研究設(shè)計(jì)與良好的質(zhì)量控制。如何保證癌癥患者生存研究的質(zhì)量與過(guò)程控制才是生存分析的真正關(guān)鍵所在。
（2）在應(yīng)用各種生存分析回歸模型時(shí)，必須對(duì)各種模型的前提進(jìn)行檢驗(yàn)。例如，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的PH假定，半?yún)?shù)AFT模型的時(shí)間尺度比例假定等。這些假定都是對(duì)客觀事物的一種抽象與近似，并不是客觀存在的，應(yīng)更多地從所收集的數(shù)據(jù)出發(fā)，在準(zhǔn)確把握數(shù)據(jù)特性的基礎(chǔ)之上，再?zèng)Q定采用何種模型更為合理。這就要求在進(jìn)行癌癥患者生存研究之前，必須要有對(duì)研究對(duì)象的深入了解與分析和（或）良好的預(yù)試驗(yàn)，事先確定各種生存模型的備選路徑方案，而不是事后盲目選擇。
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（3）在建立生存模型的過(guò)程中，除了參考統(tǒng)計(jì)方面的證據(jù)之外，應(yīng)更多地依賴于專業(yè)上的理論與可解釋性，來(lái)判斷研究是否真正滿足生存分析的假設(shè)前提，刪除或增加變量應(yīng)相當(dāng)謹(jǐn)慎。另外，為了保證生存分析的嚴(yán)密性，必須進(jìn)行生存分析模型的敏感性分析，特別是截尾對(duì)生存模型的影響，以了解所建立的模型是否具有較強(qiáng)的穩(wěn)健性。如若模型不太穩(wěn)健，則需要對(duì)整個(gè)研究重新進(jìn)行審視，而不是從統(tǒng)計(jì)上作修補(bǔ)的工作。
（陳心廣 蔣紅衛(wèi) 余松林）